Flutue como uma borboleta, pique como um algoritmo

É muito comum que pacientes com câncer ouçam seus médicos dizerem que eles não estão mais respondendo ao tratamento atual. As células cancerígenas têm um talento especial para descobrir maneiras de sofrer mutações e evoluir para escapar dos efeitos das drogas. Atualmente, a indústria farmacêutica responde de forma reativa — alterando os coquetéis de medicamentos e os caminhos de tratamento somente após a ocorrência de resistência aos medicamentos. Mas e se houvesse uma maneira de combater a resistência antes que uma única gota de remédio fosse administrada?

Bruce Donald, PhD, James B. Duke Distinguished Professor de Ciência da Computação e professor de bioquímica, e seus colegas desenvolveram RESISTOR, um algoritmo que usa design computacional baseado em estrutura de proteína para prever como mutações em uma enzima afetarão a eficácia de um medicamento. Essa tecnologia pode fornecer aos projetistas de medicamentos insights para projetar medicamentos melhores, mais duráveis ​​e proativos.

As descobertas foram publicadas na Cell Systems em 19 de outubro, e o algoritmo está disponível no OSPREY, um software gratuito e de código aberto desenvolvido no laboratório de Donald.

Quase todas as células cancerígenas começam ingênuas – sem nenhuma mutação de resistência. Mas, como um boxeador no ringue, depois de levar alguns socos, as células cancerígenas evoluem para aprender a balançar e ziguezaguear para evitar mais golpes.

"Os tumores geralmente se tornam resistentes ao tratamento ao longo do tempo, o que leva à progressão do câncer", disse Nate Guerin, primeiro autor e aluno de pós-graduação do laboratório Donald. ."

O RESISTOR integra genômica com previsões baseadas em estrutura de proteínas e físico-químicas. Colaboradores da Universidade de Innsbruck, na Áustria, incorporaram análises clínicas retrospectivas e estudos prospectivos ao algoritmo para investigar a probabilidade de ocorrência de uma mutação em um determinado tipo de câncer, permitindo que os pesquisadores identifiquem "pontos quentes mutacionais" ou locais onde a mutação é mais provável. causar resistência aos medicamentos. Além disso, também pode prever qual será a mutação.

Usando informações estruturais e genômicas, o RESISTOR prevê como os alvos de drogas anticancerígenas provavelmente se tornarão resistentes e quais mutações eles podem desenvolver. Os pesquisadores puderam observar o que aconteceu clinicamente, mas também tentaram prever novas mutações que surgiriam e validaram essas previsões observando mudanças na forma da enzima que estão correlacionadas com a resistência.

“Pesquisamos todas as mutações possíveis que podem acontecer no local ativo e, por meio de cálculos termodinâmicos detalhados, podemos ver quais mutações são possíveis”, disse Donald. "Ao resolver computacionalmente este problema de design de proteína, podemos prever o futuro."

A capacidade de prever a resistência pode ajudar a superar um problema atual: a resistência às drogas geralmente não se desenvolve ou se torna conhecida até que uma droga esteja em uso clínico ativo. Isso é verdade não apenas para medicamentos contra o câncer, mas também para antibióticos, antivirais e antifúngicos. "Se você olhar a embalagem do Tamiflu, encontrará uma lista de possíveis mutações", disse Donald. "Por que não consertar isso?"

Isso pode ajudar a levar a uma combinação de dois socos. Se os médicos e os desenvolvedores de medicamentos tiverem dados computacionais para prever como as células cancerígenas responderão ao tratamento medicamentoso, eles poderão projetar um plano de tratamento que atinja as células cancerígenas com o tratamento primário e, em seguida, as coloque na contagem, frustrando sua capacidade de se desenvolver. resistência a droga.

O algoritmo RESISTOR, disse Donald, tem o potencial de ajudar a diminuir uma das armas mais poderosas do câncer: sua capacidade de sofrer mutações para desativar ou evitar tratamentos.

"A evolução é muito inteligente, mas também é míope", disse Donald. "O câncer não pode prever o design de drogas."

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